Dobra proizvođačka praksa (DPP) skup je pravno obvezujućih pravila kvalitete za način proizvodnje lijekova, od prostorija i osoblja do dokumentacije i puštanja serije. U EU svaki proizvođač lijekova treba proizvodnu dozvolu i mora se pridržavati DPP-a, dok je za kozmetiku također potrebna DPP, ali se usklađenost pretpostavlja kada se slijedi usklađeni standard EN ISO 22716.
U Nizozemskoj, Inspektorat za zdravstvo i skrb o mladeži (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) pregledava proizvođače lijekova i izdaje GMP certifikate. Kozmetika spada pod drugačiji režim i drugog nadzornika. U nastavku objašnjavamo odakle dolaze GMP pravila, što zahtijevaju, tko je odgovoran i što se događa kada proizvođač ne poštuje pravila.
Što je GMP?
GMP je sustav osiguranja kvalitete koji osigurava da se proizvodi dosljedno proizvode i kontroliraju prema utvrđenim standardima. Ideja je da se kvaliteta ne može naknadno testirati u proizvodu; mora biti ugrađena u svaki korak proizvodnje.
Ispitivanje gotovog lijeka ima svoja ograničenja. Ne može se otkriti svaka nečistoća i ne može se analizirati svaka jedinica. Kvaliteta se može jamčiti samo ako se cijeli proizvodni proces provodi na propisan i kontroliran način. GMP stoga određuje kako i pod kojim uvjetima se lijek proizvodi. Svi materijali, međuproizvodi i gotov proizvod se provjeravaju, a svaki korak se bilježi u dokumentaciji serije. Ako se kasnije pojavi problem u seriji, mora biti moguće pratiti kako je proizvedena, tko ju je testirao i koji su materijali korišteni.
Dobra proizvođačka praksa (GMP) usredotočuje se na tipične rizike farmaceutske proizvodnje, kao što su unakrsna kontaminacija (jedan proizvod kontaminiran komponentama drugog) i zabune uzrokovane pogrešnim označavanjem. Dio je šireg farmaceutskog sustava kvalitete, koji također obuhvaća razvoj proizvoda, upravljanje rizicima i kontinuirano poboljšanje.
Dobra proizvođačka praksa (GMP) je također važna za međunarodnu trgovinu. Većina zemalja dopušta samo uvoz i prodaju lijekova proizvedenih u skladu s priznatim standardima GMP-a. EU ima sporazume o međusobnom priznavanju s nekoliko zemalja, uključujući Sjedinjene Američke Države, prema kojima se nadležna tijela oslanjaju na međusobne GMP inspekcije.
Odakle dolaze GMP pravila?
Dobra proizvođačka praksa (GMP) razvila se u Sjedinjenim Državama nakon niza incidenata s kontaminiranim i nesigurnim lijekovima. Američki savezni zakon o hrani, lijekovima i kozmetici iz 1938. zahtijevao je dokaz sigurnosti prije nego što se lijek mogao staviti na tržište, a zahtjevi GMP-a dodani su američkom zakonodavstvu 1960-ih. Svjetska zdravstvena organizacija kasnije je objavila međunarodne smjernice GMP-a, a europske zemlje razvile su zajednička pravila koja su sada dio prava EU.
Ujedinjene države
Tvrtke koje izvoze lijekove u Sjedinjene Američke Države moraju se pridržavati važećih pravila Dobre proizvođačke prakse (cGMP) Agencije za hranu i lijekove (FDA). Ta su pravila navedena u Naslovu 21 Zakona o saveznim propisima, posebno u dijelovima 210 i 211 za gotove farmaceutske proizvode. FDA također pregledava proizvođače izvan Sjedinjenih Američkih Država.
Europske unije
U EU-u, osnovna pravila za lijekove za ljudsku uporabu nalaze se u Direktivi 2001/83/EZ. Načela dobre proizvođačke prakse (GMP) za lijekove za ljudsku uporabu utvrđena su u Direktivi Komisije (EU) 2017/1572, koja je zamijenila stariju Direktivu 2003/94/EZ. Za aktivne tvari primjenjuje se Delegirana uredba Komisije (EU) br. 1252/2014. Za veterinarske lijekove, GMP sada proizlazi iz Uredbe (EU) 2019/6 o veterinarsko-medicinskim proizvodima i njezinih provedbenih pravila.
Detaljne smjernice nalaze se u 4. svesku EudraLexa , zbirke pravila EU o lijekovima. Služi kao praktični priručnik za primjenu načela dobre proizvođačke prakse (GMP), s poglavljima o sustavu kvalitete, osoblju, prostorijama i opremi, dokumentaciji, proizvodnji, kontroli kvalitete, vanjskim aktivnostima, pritužbama i povlačenju proizvoda s tržišta te samoinspekciji, plus prilozima za specifične proizvode poput sterilnih lijekova. Europska agencija za lijekove (EMA) koordinira inspekcije i znanstvenu procjenu lijekova u EU.
Nizozemska
U Nizozemskoj, Zakon o lijekovima (Geneesmiddelenwet) provodi pravila EU-a. Svatko tko proizvodi lijekove, uključujući pakiranje i označavanje, treba imati dozvolu za proizvodnju (fabrikantenvergunning) i mora se pridržavati dobre proizvođačke prakse (GMP). Dozvolu izdaje ministar zdravstva, socijalne skrbi i sporta nakon inspekcije koju provodi IGJ. Odbor za ocjenjivanje lijekova (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) ocjenjuje zahtjeve za odobrenje za stavljanje u promet.
Uz GMP mogu se primjenjivati i druga pravila. Direktiva o krivotvorenim lijekovima (2011/62/EU) i Delegirana uredba (EU) 2016/161 zahtijevaju jedinstveni identifikator i uređaj protiv neovlaštenog otvaranja na pakiranju većine lijekova na recept. Tvari koje se mogu koristiti za proizvodnju lijekova (prekursori) podliježu odvojenim pravilima EU i Nizozemske, a Zakon o opijumu (Opiumwet) primjenjuje se na kontrolirane tvari.
Što GMP zahtijeva u praksi?
GMP zahtijeva dokumentirani farmaceutski sustav kvalitete koji obuhvaća osoblje, prostorije, opremu, materijale, proizvodnju, kontrolu kvalitete i pritužbe. Proizvođač ga mora uspostaviti, primjenjivati i ažurirati, također i za lijekove namijenjene samo izvozu.
U praksi, glavni zahtjevi su sljedeći.
- Kvalificirano, obučeno osoblje s jasno opisanim zadacima i higijenskim pravilima, uključujući obvezu prijavljivanja bolesti ili otvorenih rana koje bi mogle utjecati na proizvod
- Prikladni prostori i oprema koji su kvalificirani, očišćeni i održavani
- Odobreni materijali, spremnici i etikete te ispravno označavanje sirovina, međuproizvoda i gotovih proizvoda
- Pisane, odobrene radne upute (standardni operativni postupci) na jasnom jeziku i obuka za njihovu upotrebu
- Validirani proizvodni procesi i potpuni zapisi o serijama koji pokazuju da je svaki korak proveden ispravno
- Bilježenje i istraživanje svakog odstupanja od uputa
- Kontrola kvalitete s odgovarajućim laboratorijima i instrumentima te potpuna sljedivost svake serije od sirovine do kupca
- Ispravno skladištenje i transport, postupak povlačenja serija i pravilno rješavanje pritužbi na kvalitetu
Dokumentacija je srž sustava. Pravilo u inspekcijama je jednostavno: ako nešto nije zabilježeno, nije se ni dogodilo. Proces koji je ispravno proveden, ali nije dokumentiran, i dalje će se tretirati kao nedostatak GMP-a.
Tko je odgovoran unutar tvrtke?
GMP dodjeljuje specifične odgovornosti ključnom osoblju: voditelju proizvodnje, voditelju kontrole kvalitete i kvalificiranoj osobi (QP). Voditelji proizvodnje i kontrole kvalitete moraju biti međusobno neovisni.
Kvalificirana osoba ima poseban pravni položaj. Prema Direktivi 2001/83/EZ i Zakonu o lijekovima, svaki proizvođač mora imati stalno na raspolaganju barem jednog kvalificiranog stručnjaka (QP). Kvalificirana osoba mora potvrditi da je svaka serija proizvedena i provjerena u skladu sa zakonom i odobrenjem za stavljanje u promet prije nego što se pusti u promet. Bez te certifikacije, serija se ne smije staviti u promet. Kvalificirana osoba također snosi osobnu odgovornost, zbog čega QP obično žele jasan pisani opis svojih zadataka i ovlasti za zaustavljanje serije.
Outsourcing i ugovori o kvaliteti
Kada tvrtka prepusti proizvodnju ili testiranje drugoj tvrtki, GMP zahtijeva pisani ugovor kojim se utvrđuju odgovornosti svake strane. Poglavlje 7 EudraLex sveska 4 opisuje što takav sporazum o kvaliteti mora obuhvaćati.
Davatelj ugovora ostaje odgovoran za kvalitetu svog proizvoda i mora procijeniti je li proizvođač ugovora kompetentan. Ugovor o kvaliteti specificira, između ostalog, tko pušta serije u promet, kako se prijavljuju odstupanja i promjene, je li dopušteno podugovaranje i kako se provode revizije. S pravnog stajališta, mudro je uskladiti ugovor o kvaliteti s komercijalnim ugovorom o opskrbi. Sukobi između njih dvoje, na primjer o tome tko snosi troškove opoziva, često se otkrivaju tek kada se serija odbije.
Nadzor, GMP certifikat i provedba
U Nizozemskoj, IGJ periodično pregledava proizvođače i izdaje GMP certifikat ako se pridržavaju propisa. Ako proizvođač ne ispunjava zahtjeve, može mu se odbiti GMP certifikat, a njegova proizvodna dozvola može se suspendirati ili oduzeti.
IGJ također provodi inspekcije proizvođača izvan EU, na zahtjev EMA-e ili CBG-a. Kada proizvođač naveden u odobrenju za stavljanje lijeka u promet ne radi u skladu s dobrom proizvođačkom praksom (GMP), CBG može, u konzultaciji s IGJ-om i drugim europskim tijelima, odlučiti ukloniti tog proizvođača iz dosjea odobrenja. Ako bi to moglo dovesti do nestašice lijeka u Nizozemskoj, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet mora to prijaviti Centru za obavještavanje o nestašicama i nedostacima lijekova (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).
IGJ također može izreći upravne mjere, kao što je nalog koji podliježe plaćanju novčane kazne (last onder dwangsom) ili upravne novčane kazne (bestuurlijke boete) prema Zakonu o lijekovima. Protiv takvih odluka možete podnijeti prigovor (bezwaar) nadležnom tijelu, a zatim se žaliti upravnom sudu. Rok za prigovor je šest tjedana od datuma slanja odluke (članak 6:7 Zakona o općem upravnom pravu, Awb).
Nepoštivanje GMP-a može imati i građanskopravne posljedice. Kupac ili primatelj licence može smatrati proizvođača odgovornim za kršenje ugovora, a proizvođač neispravnog proizvoda odgovoran je ozlijeđenim osobama prema pravilima o odgovornosti za proizvod u člancima 6:185 do 6:193 BW. Za zahtjeve za naknadu tjelesnih ozljeda, klijente upućujemo specijalistu za osobne ozljede.
Primjenjuje li se GMP i na kozmetiku?
Da. Prema članku 8. Uredbe EU o kozmetici (EZ) br. 1223/2009 , kozmetički proizvodi moraju se proizvoditi u skladu s dobrom proizvođačkom praksom (GMP). Sukladnost se pretpostavlja kada se proizvodnja provodi u skladu s relevantnom usklađenom normom, a to je EN ISO 22716:2007.
Norma ISO 22716 sadrži smjernice za proizvodnju, kontrolu, skladištenje i otpremu kozmetičkih proizvoda. Obuhvaća pitanja kao što su osoblje, prostori, oprema, sirovine i ambalaža, proizvodnja, gotovi proizvodi, laboratorij za kontrolu kvalitete, postupanje s proizvodima koji nisu u skladu sa specifikacijama, otpad, podugovaranje, odstupanja, pritužbe i opozivi, kontrola promjena i interne revizije. Sama norma navodi da ne obuhvaća istraživanje i razvoj, distribuciju gotovih proizvoda, sigurnost osoblja ili zaštitu okoliša. Ta su područja regulirana drugim pravilima, kao što su zdravlje i sigurnost na radu te zakon o zaštiti okoliša.
Korištenje standarda je dobrovoljno, ali je najlakši način za dokazivanje usklađenosti. Proizvođač koji koristi drugu metodu mora biti u mogućnosti pokazati da postiže istu razinu kvalitete i sigurnosti.
U Nizozemskoj, Uredbu o kozmetici nadopunjuje Zakon o robi za kozmetičke proizvode (Warenwetbesluit cosmetische producten). Nadzor nad kozmetikom provodi Nizozemska agencija za sigurnost hrane i potrošačkih proizvoda (NVWA), a ne IGJ. Odgovorna osoba koja stavlja kozmetički proizvod na tržište EU mora voditi datoteku s informacijama o proizvodu koja uključuje opis metode proizvodnje i izjavu o usklađenosti s dobrom proizvođačkom praksom (članak 11. Uredbe o kozmetici).
U sažetku
- GMP je pravno obvezujući sustav kvalitete za proizvodnju lijekova, utemeljen u EU na Direktivi 2001/83/EZ, Direktivi (EU) 2017/1572 i EudraLexu, svesku 4.
- U Nizozemskoj proizvođači trebaju proizvodnu dozvolu prema Zakonu o lijekovima; IGJ pregledava i izdaje GMP certifikate.
- Svaku seriju mora ovjeriti kvalificirana osoba prije puštanja u promet.
- Prilikom outsourcinga, pisani ugovor o kvaliteti je obavezan; uskladite ga s vašim komercijalnim ugovorom.
- Za kozmetiku je GMP propisan člankom 8. Uredbe (EZ) br. 1223/2009, a usklađenost se pretpostavlja kada se poštuje norma EN ISO 22716; nadzor provodi NVWA.
Često postavljana pitanja
Je li GMP certifikat isto što i proizvodna dozvola?
Ne. Proizvodna dozvola je dopuštenje za proizvodnju lijekova. GMP certifikat potvrđuje da je inspekcijom utvrđeno da proizvođač udovoljava GMP-u. U praksi su oboje povezani: bez GMP usklađenosti nećete dobiti niti zadržati dozvolu.
Tko u Nizozemskoj provjerava usklađenost s GMP-om?
Za lijekove, IGJ. Inspektira proizvođače u Nizozemskoj i, na zahtjev EMA-e ili CBG-a, i izvan EU-a. Za kozmetiku, NVWA je nadzorno tijelo.
Mogu li se prigovoriti na mjeru koju je poduzeo IGJ?
Da. Protiv odluke kao što je upravna novčana kazna ili nalog koji podliježe plaćanju novčane kazne možete podnijeti prigovor u roku od šest tjedana. Nakon odluke o prigovoru možete se žaliti upravnom sudu.
Law & More savjetuje proizvođače, ugovorne proizvođače i distributere o farmaceutskom i kozmetičkom pravu, uključujući ugovore o kvaliteti i opskrbi te postupke protiv provedbenih mjera.
Niste sigurni gdje se nalazite? Recite nam nešto o svojoj situaciji. Obavijestit ćemo vas o vašim mogućnostima u roku od jednog radnog dana.
Kako Law & More može vam pomoći s ovim objašnjenjem na našem korporativni odvjetnik stranica.
